膠原病とは

1. 膠原病という「病気のとらえ方」

膠原病は、病理学者Paul Klemperer(1887-1964)が1942年に提唱した新しい病気の考え方です。 何世紀もの間、病気は特定の臓器が障害されて起こるとする「臓器病理学」の考えが支配的であり、病気の診断は臓器の病変に基づいて行われてきました。 Klempererは、全身性エリテマトーデスのように多数の臓器が同時に障害され、どの臓器が病変の中心であるのかを特定する事が出来ない病気があることに気づきました。 綿密な病理組織学的検索によって全身の「結合組織」が病変の主座であり、しかも「フィブリノイド変性」という病理組織学的変化が共通して見られることを示し、このような疾患群を「膠原病」(Collagen Disease)と命名しました。 膠原病の考え方は、以後様々な批判と新しい知識が加わりながらも基本的には大きく変わることなく現在に広く定着しています。(表1)

   表1.膠原病の特徴   

原因不明の疾患
全身性炎症性疾患 発熱、体重減少、倦怠感、易疲労感などの全身症状
多臓器疾患 皮膚、関節、腎臓、肺、心臓、神経、筋、消化器、眼、血液など
慢性疾患 再燃と寛解を繰り返す
結合組織のフィブリノイド変性 障害臓器の結合組織に病変の主座がある
自己免疫疾患 様々な自己免疫異常が認められる

ページトップへ

2.膠原病に含まれる病気

 全身性エリテマトーデス、リウマチ熱、強皮症、皮膚筋炎および多発性筋炎、結節性多発性動脈周囲炎、関節リウマチの6疾患は古典的膠原病と呼ばれています。 現在ではこれらの疾患に加えて、シェーグレン症候群、混合性結合組織病(MCTD)、多発血管炎性肉芽腫症(ウェゲナー肉芽腫症)、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症(チャーグ・シュトラウス症候群)、顕微鏡的多発血管炎、高安動脈炎(大動脈炎症候群)、巨細胞性動脈炎(側頭動脈炎)、リウマチ性多発筋痛症、好酸球性筋膜炎、成人スティル病、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、再発性多発軟骨炎、ベーチェット病、サルコイドーシスなども膠原病関連疾患に含まれます。また近年我国で見つかったIgG4関連疾患や、原因不明の関節炎・発熱も当科の対象です。 免疫・膠原病内科ではこれらの病気を中心に診療しています。(表2)

表2.免疫・膠原病内科の対象疾患

全身性エリテマトーデス* 巨細胞性動脈炎(側頭動脈炎)† 悪性関節リウマチ* リウマチ熱
関節リウマチ 顕微鏡的多発血管炎† 再発性多発軟骨炎†  変形性関節症
強皮症(全身性硬化症)* 好酸球性多発血管炎性肉芽腫症(チャーグ・シュトラウス症候群)† ベーチェット病*  骨粗鬆症
多発性筋炎および皮膚筋炎* 多発血管炎性肉芽腫症(ウェゲナー肉芽腫症)* 成人スティル病† 痛風および偽痛風
混合性結合組織病* IgA血管炎(ヘノッホ・シェ-ンライン紫斑病)† 乾癬性関節炎† IgG4関連疾患
シェーグレン症候群† リウマチ性多発筋痛症† 反応性関節炎 アレルギー性疾患
結節性多発動脈炎* 抗リン脂質抗体症候群† 強直性脊椎炎† 原因不明の関節炎
高安動脈炎(大動脈炎症候群)* ビュルガー病* サルコイドーシス*       原因不明熱

*は厚生労働省が特定疾患治療研究対象疾患 (いわゆる難病)に指定し、公費補助される疾患

†は2015年に新たに追加された指定難病

ページトップへ

3. 「膠原病」は病名ではない

膠原病の考え方は、とりわけ臨床医には好意的に受け入れられました。 しかし、Klempererは「膠原病」が「診断名」として安易に使われすぎることを懸念し、この名称は臨床的および病理学的に理解が困難な症例に対するくずかご的診断名ではないと警告しました。 Klempererの意図したことは、病気の成り立ちについての考え方であり、決して疾患名あるいは診断名を提供することではありませんでした。 しかし、半世紀たった現在でも生半可で安易な「膠原病」という病名が堂々とまかり通っていることを考えるとKlempererの危具は当を得たものであったといえましょう。 このような経過から、欧米では現在「膠原病」の名称が論文や教科書で使われることはほとんどなく「結合組織疾患」(connective tissue disease)や「リウマチ性疾患」(rheumatic disease)の名称が多く用いられています。 一方、わが国では「膠原病」の名称は語呂の良さもあり、ともすると病名としても誤用されるきらいはありますが、現在でも広く定着しています。しかし、上記のように「膠原病」を安易に病名として用いることは慎むべきです。

ページトップへ

4. 膠原病とリウマチ性疾患の関係

「リウマチ」(rheumatism)という言葉はギリシャ語で「流れ」を意味し、もともとは痛みの原因となる物質が体の中を流れて関節に溜まると考えたことに語源があります。 ここから関節・筋肉・骨などの運動器官の痛みを伴う病気をすべて「リウマチ性疾患」と呼ぶようになりました。 しかし、わが国では単に「リウマチ」という場合は、関節リウマチという特定の病気をさすことがほとんどです。 膠原病全般に共通する症状の一つとして、全身の関節の痛みが高頻度に見られることから、膠原病のほとんどはリウマチ性疾患です。 また、逆にリウマチ疾患の中には膠原病の定義に当てはまる病気が多く見られます。

ページトップへ

5. 膠原病は「自己免疫疾患」

免疫とは外から体の中に侵入する微生物などの異物を排除しようとする生体防御反応であり、リンパ球と呼ばれる細胞や異物と結合する抗体と呼ばれる蛋白質がその反応を担っています。免疫には自己と非自己(外からの侵入物)を厳密に区別して、自己とは反応しないような仕組みがありますが、何らかの原因(まだ解明されていない)によってこの仕組みが乱れて、自分自身を標的として免疫反応が起こってしまうことがあります。これを「自己免疫」と呼びます。膠原病患者の血液中には、自分自身の体の構成成分と反応してしまうリンパ球(自己反応性リンパ球)や抗体(自己抗体)が見つかり、このことが膠原病という病気を引き起こす原因になっていると考えられます。 このために膠原病は「自己免疫疾患」とも呼ばれます。 したがって、膠原病の治療には病気を引き起こすリンパ球の働きを抑えたり、自己抗体が作られるのを抑えるために、副腎皮質ホルモン(ステロイド)や免疫抑制薬が用いられます。 我々の教室では膠原病の新しい自己抗体検出法を開発し、様々な自己抗体を発見してきました。これらの自己抗体は病気の診断だけでなく、病気の経過予測や治療法の選択などにも役に立っています。

ページトップへ

6. 「難病」としての膠原病

膠原病は、原因が不明で治療法のない「難病」というイメージが強くもたれていました。 わが国では膠原病とその関連疾患の多くは、厚生労働省によって特定疾患(いわゆる「難病」)に指定され、公費補助対象疾患とされています(表2)。2015年に法律が改正されて、特定疾患は「指定難病」と名称が変わり、対象疾患も58疾患から304疾患に増加され、膠原病とその類縁疾患においてもほとんどの病気が対象となりました。しかしその一方で、個々の病気で重症度が決められ、軽症の場合は公費補助対象から外れるということも起こっています。 しかし、難病の代表とされた膠原病も、近年の医学の進歩によって生命予後は大きく改善しました。 代表的な膠原病である全身性エリテマトーデスでは、ステロイド治療が導入される1950年代以前の3年生存率は50%以下でしたが、70年代には5年生存率が75%、80年代は90%、90年代以降は95%以上と劇的な改善がみられています。

ページトップへ

7. 膠原病の現在の問題

生命予後が全般的に向上する一方で、依然として治療法が確立していないために死亡率が高く、または重い障害を残すような難治性の症状がクローズアップされてきました。 このような難治性病態としては、全身性エリテマトーデスの重症腎障害、中枢神経症状、肺胞出血、強皮症の内臓臓器病変、ステロイド抵抗性筋炎、膠原病に伴う間質性肺炎や肺高血圧症、結節性多発性動脈炎や多発血管炎性肉芽腫症などの全身性血管炎、劇症型抗リン脂質症候群、難治性のリウマチやアミロイドーシスなどがあります。 また、膠原病の治療によって誘発される障害もあり、ステロイドによる骨粗鬆症、日和見感染症、糖尿病、大腿骨頭壊死症、動脈硬化症の誘発や、免疫抑制薬による感染症、悪性腫瘍の誘発などが大きな問題となってきています。

ページトップへ

8. 膠原病の治療と新しい治療

ほとんどの膠原病の治療には炎症と免疫を強力に抑えるステロイド(副腎皮質ホルモン)が第一選択薬として用いられます。ステロイドは副腎から分泌される副腎皮質ホルモンと同じものですが、病気・病態の種類によってきめ細かい使い方が確立されており、上手に使えば確実に病気をコントロールでき副作用を最小限に抑えることができます。ステロイドはゆっくり減らすことが極めて大切で、決して急に減らしたり中止したりしてはいけません。 ステロイドの効果が十分でない時、副作用などでステロイドを早く減らしたい時には免疫抑制薬が用いられます。免疫抑制薬にはシクロホスファミド(エンドキサン)、アザチオプリン(イムラン、アザニン)、メトトレキサート(リウマトレックス)、シクロスポリン(ネオーラル)、タクロリムス(プログラフ)、ミゾリビン(ブレディニン)、ミコフェノール酸モフェチル(セルセプト)など多くの種類があり、病気・病態によって使い分けられます。 膠原病・リウマチ性疾患の本当の原因は、いまだ完全には分かっていませんが、膠原病・リウマチ性疾患の発症メカニズムが次第に解明され、このような知見に基づく新しい治療方法が開発されています。 関節リウマチでは、病態形成に強く関連する物質(炎症性サイトカイン)をピンポイントで制御する、抗TNF-αモノクローナル抗体(インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブペゴル)、可溶性TNF-αレセプター融合蛋白(エタネルセプト)、抗IL-6受容体抗体(トシリズマブ)や、T細胞抑制分子であるCTLA4融合蛋白(アバタセプト)が開発され、我が国でもすでに大きな成果を上げています。これらの薬は生物学的製剤と呼ばれ、関節リウマチを寛解に導く力が大きく、関節破壊変形をほとんど抑えてくれます。 しかし、これらの進んだ治療でも100%の効果を上げることは出来ていません。 これまでに様々な病気におけるヒトゲノム(全遺伝子)の研究が進んでおり、今後さらに病気の発症や治療反応性に関わる遺伝子が解明されれば、新しい治療ターゲットが明らかになり、さらには患者さんの個性に合わせた個別化医療やオーダーメイド医療が実現する可能性があります。 関節リウマチ以外の膠原病においても、現在様々な新しい治療法の開発が試みられています。病気の根本的な原因や病態に対処する有効な治療法が確立されれば、膠原病の生命予後と生活の質(QOL)はさらに向上することが期待されます。

ページトップへ